El Diseño Computacional de Fármacos (Computer Aided Drug Discovery o CADD) es una disciplina que combina la ciencia computacional, la química y la biología para acelerar y optimizar el proceso de descubrimiento y diseño de nuevos fármacos. Utilizando métodos y técnicas computacionales avanzadas, el CADD permite a los científicos analizar y predecir la interacción entre compuestos químicos y las macromoléculas biológicas, como proteínas o enzimas, con el objetivo de identificar moléculas candidatas con propiedades terapéuticas.
El CADD involucra diversas etapas, como el modelado molecular, el cribado virtual, la optimización de la estructura y la predicción de propiedades farmacológicas. A través de simulaciones computacionales, se exploran grandes bibliotecas de compuestos químicos y se analiza su capacidad para interactuar con el objetivo terapéutico deseado. Esto permite acelerar la identificación y optimización de compuestos prometedores, ahorrando tiempo y recursos en comparación con los enfoques tradicionales basados en la síntesis y evaluación experimental.
En el Diseño Computacional de Fármacos (CADD), se utilizan dos grupos principales de herramientas: las Bioinformáticas, que simulan y analizan la interacción entre el compuesto y su diana biológica, y las Quimioinformáticas, que analizan y predicen las propiedades de los compuestos utilizando algoritmos computacionales y de machine learning.
¿Cómo puede el CADD ayudarte a desarrollar nuevos fármacos?
El CADD es una herramienta esencial para agilizar, abaratar y optimizar proyectos de investigación. Te puedes beneficiar del CADD para optimizar diversas tareas como:
- Cribado de quimiotecas: Selecciona de forma eficiente los compuestos más prometedores entre una gran cantidad de candidatos, evitando la síntesis y evaluación de aquellos menos propensos a ser exitosos.
- Búsqueda de dianas biológicas: Descubre aplicaciones alternativas para los compuestos existentes, identificando dianas biológicas adicionales contra las cuales podrían tener efectos terapéuticos.
- Estudios estructurales: Comprende a nivel molecular cómo y por qué tu compuesto exhibe su actividad, analizando su interacción con la diana biológica objetivo y su impacto en la actividad biológica.
- Diseño generativo: Crea nuevas moléculas con propiedades específicas maximizadas, utilizando algoritmos y herramientas computacionales para guiar el diseño de compuestos con características deseadas.
¿Qué herramientas bioinformáticas existen y en qué consisten?
Las herramientas bioinformáticas se centran en simular y analizar la interacción entre el compuesto y su diana biológica. Estas herramientas permiten modelar y estudiar la estructura tridimensional de la diana biológica, predecir la afinidad de un compuesto con la diana, investigar la evolución temporal de la interacción, y emplear técnicas de modelado de proteínas para obtener estructuras tridimensionales de dianas biológicas cuando no están disponibles experimentalmente.
Docking
El docking es una herramienta ampliamente utilizada en el modelado molecular para estudiar tanto cualitativa como cuantitativamente la interacción entre un ligando y un receptor.
Para llevar a cabo un estudio de docking, es necesario tener acceso a la estructura tridimensional de la diana biológica y el ligando que se desea evaluar. La estructura del ligando puede calcularse mediante métodos de química computacional, mientras que la del receptor puede obtenerse experimentalmente a través de técnicas como la difracción de rayos X o puede ser modelada a partir de su secuencia de aminoácidos. La mayoría de las estructuras de dianas biológicas se pueden encontrar en bases de datos como PDB.
Los algoritmos de docking realizan una exploración espacial del ligando, cambiando su posición y conformación en cada iteración. Para cada conformación, se evalúa la estabilidad del complejo calculando las interacciones no covalentes entre el receptor y el ligando.
Los estudios de docking proporcionan como resultado las estructuras de las poses más estables y una estimación de su constante termodinámica de asociación. Estas estructuras de poses estables permiten observar las interacciones no covalentes que se están produciendo entre el ligando y el receptor, lo que proporciona información sobre el mecanismo de acción del compuesto.
Aplicaciones:
- Cribado de quimiotecas
- Estudio estructural
Dinámica molecular
Después del docking, la Dinámica Molecular es una de las herramientas más utilizadas en el modelado molecular para evaluar la interacción entre un ligando y un receptor. Utilizando la estructura tridimensional del complejo obtenida previamente, normalmente a través del docking, la Dinámica Molecular simula la trayectoria que siguen los átomos durante un breve período de tiempo, típicamente alrededor de 50 nanosegundos.
Al estudiar estas trayectorias, se puede obtener información adicional sobre las interacciones no covalentes entre el ligando y el receptor. Se puede determinar la magnitud de estas interacciones y el tiempo que duran. Además, se puede evaluar la estabilidad del complejo y si el ligando permanece constantemente unido al sitio de unión.
La dinámica molecular proporciona información más compleja y precisa en comparación con el docking, ya que considera al receptor como una estructura dinámica que responde a la presencia del ligando. Permite estimar de manera más precisa la constante termodinámica de disociación y comprender mejor el mecanismo de acción del fármaco.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que la dinámica molecular requiere tiempos de computación significativos, lo que la hace menos adecuada para el cribado de grandes colecciones de compuestos. Se utiliza principalmente en etapas posteriores de investigación, cuando se busca un mayor detalle y precisión en el análisis de interacciones y propiedades termodinámicas.
Aplicaciones:
- Estimación cuantitativa de la eficacia del fármaco
- Visualización del mecanismo de acción del fármaco
Diseño de novo basado en estructura
El diseño de novo es un método alternativo al cribado que permite diseñar rápidamente nuevos compuestos activos cuando se conoce la estructura del receptor objetivo. En este enfoque, los algoritmos generan nuevas moléculas mediante la introducción y unión de fragmentos moleculares que interactúan específicamente con el sitio de unión del receptor.
El objetivo del diseño de novo es crear una colección virtual de compuestos con una alta afinidad por el receptor, es decir, moléculas que se esperan que muestren una actividad biológica deseada. Los algoritmos utilizan información estructural y propiedades físico-químicas para guiar el proceso de diseño, asegurándose de que los compuestos generados sean químicamente factibles y tengan una alta probabilidad de unirse al sitio activo del receptor.
Este enfoque de diseño de moléculas desde cero ofrece una alternativa eficiente y rápida para la generación de nuevos compuestos con actividad biológica. Al evitar el cribado de bibliotecas masivas de compuestos, el diseño de novo permite una exploración más enfocada y específica del espacio químico, lo que puede acelerar el proceso de descubrimiento y optimización de fármacos.
Aplicaciones:
- Diseño generativo
Modelado de proteínas
En ocasiones la estructura tridimensional de la diana biológica no está disponible en las bases de datos experimentales. En tales casos, es posible realizar un modelado virtual de la proteína para obtener una estructura aproximada.
El modelado de proteínas se puede llevar a cabo utilizando dos enfoques principales: el modelado por homología y el modelado ab initio. El modelado por homología utiliza la estructura conocida de proteínas similares como plantilla para predecir la estructura de la proteína objetivo. Este enfoque es útil cuando se dispone de proteínas relacionadas con una secuencia similar.
Por otro lado, el modelado ab initio se basa en algoritmos que predicen la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos, sin utilizar una plantilla estructural conocida. Recientemente, han surgido algoritmos basados en inteligencia artificial que han demostrado una alta precisión en la generación de modelos ab initio de proteínas (AlphaFold, ESMFold…).
Las estructuras de proteínas obtenidas mediante modelado virtual pueden servir como base en los estudios mencionados anteriormente, como el docking, la dinámica molecular y el diseño de novo. Aunque los modelos obtenidos por modelado virtual pueden tener ciertas limitaciones y deben ser validados y refinados experimentalmente, constituyen una herramienta valiosa para explorar la interacción entre el fármaco y la proteína objetivo cuando no se dispone de una estructura experimental.
Aplicaciones:
- Estudios de modelado molecular sobre dianas biológicas nuevas
- Estudio de la interacción fármaco – diana sobre mutantes.
¿Qué herramientas quimioinformáticas existen y en qué consisten?
Las herramientas quimioinformáticas se enfocan en analizar y predecir propiedades de los compuestos utilizando algoritmos computacionales y de machine learning. Estas herramientas permiten realizar filtrado y selección de compuestos en grandes bibliotecas, predecir propiedades farmacológicas como la actividad, selectividad y biodisponibilidad de los compuestos, y llevar a cabo análisis de estructura-actividad para comprender la relación entre la estructura química y la actividad biológica.
QSAR y 3D-QSAR
Los modelos QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) permiten predecir la bioactividad de un compuesto cuando la diana biológica es desconocida. Para desarrollar estos modelos, se recopilan datos de cientos de compuestos conocidos que se encuentran en diversas bases de datos. Estos datos se analizan y se construye un modelo computacional que se utiliza para evaluar la actividad de nuevos compuestos. Recientemente, se ha aplicado el uso de algoritmos de machine learning para obtener modelos con una alta precisión.
La creación de estos modelos implica la conversión de las moléculas en datos numéricos. Tradicionalmente, se utilizan una serie de descriptores numéricos para cada compuesto, como el número de enlaces polares, el número de heteroátomos y el tamaño de la molécula. Software como Dragon permite calcular más de 4000 descriptores para cada compuesto.
En los últimos años, han surgido nuevos algoritmos como Mol2Vec, que utilizan algoritmos de Procesamiento del Lenguaje Natural similares a los utilizados en la inteligencia artificial para convertir frases del lenguaje humano en números. Estos nuevos descriptores han demostrado ser eficaces y logran modelos con una mayor precisión. Sin embargo, presentan una desventaja importante: a diferencia de los descriptores tradicionales, no se puede determinar qué características específicas se deben optimizar para mejorar la actividad de los compuestos.
Aplicaciones:
- Cribado de quimiotecas
- Estudio del mecanismo de acción
Propiedades ADMET
Para que un compuesto sea considerado como un potencial fármaco, no solo debe mostrar actividad en la diana biológica, sino que también debe cumplir con una serie de características relacionadas con su Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad, conocidas como ADMET.
El estudio de las propiedades ADMET es crucial en el diseño de fármacos, ya que estas propiedades determinan la viabilidad y seguridad de un compuesto como fármaco. La absorción se refiere a la capacidad del compuesto para ser absorbido por el organismo después de su administración. La distribución se relaciona con la forma en que el compuesto se distribuye en los diferentes tejidos y órganos del cuerpo. El metabolismo abarca los procesos químicos que el compuesto experimenta en el organismo, incluyendo su transformación en metabolitos. La excreción se refiere a la eliminación del compuesto y sus metabolitos del organismo, principalmente a través de la orina o las heces. Y finalmente, la toxicidad evalúa el potencial dañino del compuesto para las células y los tejidos del organismo.
Para evaluar estas propiedades ADMET computacionalmente, se han desarrollado modelos precisos y sofisticados. Estos modelos se basan en algoritmos de machine learning y utilizan datos experimentales y estructurales para predecir las propiedades ADMET de nuevos compuestos. Estos modelos pueden estimar la solubilidad, la permeabilidad, el metabolismo, la interacción con proteínas y enzimas, la toxicidad, entre otras propiedades relevantes.
El uso de modelos computacionales para evaluar las propiedades ADMET de los compuestos permite un enfoque más rápido, eficiente y rentable en el diseño de fármacos. Al obtener información temprana sobre las propiedades ADMET, se pueden tomar decisiones informadas en las etapas iniciales del desarrollo de fármacos, evitando así la inversión de tiempo y recursos en compuestos que no cumplen con los requisitos ADMET deseados.
Aplicaciones:
- Cribado de quimiotecas
Modelado de farmacóforo
Un modelo farmacofórico es una representación que resume las características necesarias para que una molécula pueda interactuar con una diana biológica específica y desencadenar una respuesta biológica. Este modelo se basa en etiquetas que resumen las propiedades químicas de los diferentes átomos o grupos funcionales presentes en la molécula, como su capacidad para donar o aceptar puentes de hidrógeno, su carácter iónico o si pertenece a un anillo aromático, entre otros.
Si se conoce la estructura tridimensional de la diana biológica, es posible generar el modelo farmacofórico a partir de ella. De lo contrario, se pueden superponer las estructuras de otros compuestos bioactivos para obtener un modelo de referencia.
Los modelos farmacofóricos son herramientas valiosas para identificar de manera rápida y eficiente compuestos bioactivos, ya que permiten evaluar si una molécula cumple con las características necesarias para interactuar con una diana biológica específica. Además, estos modelos pueden obtenerse con alta precisión incluso a partir de pocos datos, lo que los hace especialmente útiles en situaciones en las que hay limitada información disponible.
Aplicaciones:
- Cribado de quimiotecas
- Diseño de novo
Algoritmos genéticos
Los algoritmos genéticos se utilizan en el desarrollo de fármacos de novo como una herramienta poderosa para el diseño y optimización de moléculas bioactivas. Estos algoritmos se inspiran en los principios de la evolución biológica y utilizan métodos de búsqueda y optimización basados en la selección natural.
En el contexto del desarrollo de fármacos, los algoritmos genéticos se utilizan para generar nuevas moléculas que cumplan con ciertos criterios de diseño, como la actividad frente a una diana biológica específica y propiedades ADMET deseadas. El proceso comienza con una población inicial de moléculas generadas de forma aleatoria o mediante la combinación de fragmentos moleculares existentes.
A través de iteraciones sucesivas, los algoritmos genéticos aplican operadores genéticos, como la selección, el cruce y la mutación, para generar nuevas generaciones de moléculas. Estas generaciones se evalúan utilizando métodos computacionales y se seleccionan aquellas que presentan mejores características y cumplen con los objetivos de diseño establecidos. De esta manera, las moléculas se van optimizando gradualmente a lo largo de las iteraciones, y se generan compuestos cada vez más prometedores.
Los algoritmos genéticos son especialmente útiles en el diseño de fármacos de novo, donde no se parte de una estructura molecular de referencia. Estos algoritmos permiten explorar el espacio químico de manera eficiente y generar moléculas con características específicas, optimizando propiedades como la afinidad con la diana biológica, la solubilidad, la selectividad y la estabilidad.
Aplicaciones:
- Diseño generativo
- Optimización de actividad biológica
- Optimización de propiedades ADMET
Cribado de quimiotecas
En el proceso de cribado de compuestos bioactivos, existen diversas herramientas disponibles que permiten seleccionar los compuestos con mayor probabilidad de ser bioactivos. La elección de una u otra herramienta dependerá de los datos disponibles previamente y de la precisión que se desee alcanzar.
Para comenzar el cribado, es necesario seleccionar los compuestos que se van a evaluar. Se pueden utilizar quimiotecas virtuales que contienen millones de compuestos como base, o se pueden diseñar conjuntos de compuestos utilizando enfoques basados en estructura o modelos farmacofóricos.
Es recomendable realizar un estudio ADMET de todos los compuestos en el conjunto y descartar aquellos que no cumplan con un perfil farmacológico adecuado. Este paso ayuda a reducir el número de compuestos que se someterán a evaluación adicional.
El número de compuestos que se pueden ensayar en etapas posteriores del cribado depende del tiempo disponible, la precisión requerida y la herramienta utilizada. Los modelos QSAR y los modelos farmacofóricos tienen la capacidad de evaluar rápidamente miles de compuestos; mientras que el docking, puede evaluar alrededor de cincuenta compuestos por hora y la dinámica molecular solo permite evaluar un compuesto a la vez.
Es importante tener en cuenta estos factores al seleccionar la herramienta adecuada para el cribado, considerando tanto la velocidad de evaluación como la precisión requerida en el estudio. Cada herramienta tiene sus ventajas y limitaciones, por lo que es crucial tomar decisiones informadas basadas en los objetivos del cribado y los recursos disponibles.
Aplicaciones:
- Descubrimientos de nuevos compuestos activos
- Optimización de compuestos existentes
- Optimización de propiedades ADMET
Predicción de dianas biológicas – Reposicionamiento
Existen métodos de cribado de alto rendimiento que permiten evaluar la actividad de un compuesto frente a miles de dianas biológicas simultáneamente. Esto es especialmente útil cuando se busca identificar aplicaciones alternativas para compuestos ya desarrollados.
Las compañías farmacéuticas utilizan estas herramientas en el proceso de reposicionamiento de fármacos. El reposicionamiento implica encontrar nuevas aplicaciones para fármacos ya aprobados y en uso clínico. Al trabajar con fármacos previamente evaluados, se tiene la ventaja de que ya se han demostrado sus propiedades ADMET, lo que significa que las consideraciones de seguridad y toxicidad ya se han superado. Por lo tanto, en estos casos, el enfoque se centra principalmente en demostrar la efectividad del fármaco en la nueva aplicación identificada.
El reposicionamiento puede ser especialmente relevante para el tratamiento de enfermedades raras o negligenciadas, donde la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos pueden ser limitados debido a la baja prevalencia de la enfermedad o a consideraciones económicas. Al encontrar nuevas indicaciones para fármacos existentes, se pueden ofrecer opciones terapéuticas para estas enfermedades sin necesidad de iniciar el desarrollo desde cero.
Aplicaciones:
- Maximización del valor de quimiotecas existentes
- Investigación en enfermedades raras